这类一致性药品，拥有巨大市场优势

注：文章转载自赛柏蓝

随着一致性评价的逐步落地，未来，那些通过一致性评价，真正做到与原研药的质量和疗效一致的仿制药，才有市场，有未来。

▍为什么要做一致性评价

在上一篇文章《PK原研，这一仿制药将杀出重围》，我们提到在目前的情况下，很多仿制药会存在以下问题：

1、仿制药的注册标准远低于原研，无法保证其与原研拥有同样的质量和疗效；

 2、有的仿制药很安全但没效，有的仿制药有效但副作用非常明显；

 3、由于仿制药和原研药的质量和疗效差距过大，导致临床医生在危急重症只用原研药，而原研药价格相对仿制药价格贵，也增加患者负担。

此外，由于与原研药质量和疗效不一致，仿制药注射剂往往还会容易出现输液体积大、时间长、输液疼痛、配伍禁忌、静脉炎等，增加临床不良反应。

这是我们为什么要做一致性评价的重要原因。

▍怎样才是一致性评价

一致性评价包括两大步骤：

1、确定参比制剂：参比制剂是指“用于仿制药质量和疗效一致性评价的对照药品，通常为被仿制的对象，一般是原研药品”。

 

2、开展BE试验：生物等效性（BE）是指“在相似试验条件下单次和多次给予相同剂量的试验药物，仿制药物和参比制剂（原研）在吸收速度和程度差异在可接受范围内”。

 

2017年12月22日，CDE发布的《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求》征求意见稿（以下简称征求意见稿），对注射剂一致性评价作出了明确要求。

 

根据征求意见稿，注射剂仿制药做一致性评价在选择参比制剂时，首选国内上市的原研药品；如原研药品国内未上市，应选择欧美日已上市的原研药品（对于多个国家/地区的，建议依次选择在美国、欧盟和日本已批准上市的）。如果原研药品在国外上市的处方不一致，申请人按照现有技术要求进行评估，选择更合理的原研药品。

 

在本文中，我们将以奥硝唑注射液的原研药（Tiberal^®）和仿制药（遁宁^®），结合征求意见稿的相关规定，来看怎样才是一致性评价。

 

奥硝唑注射液（Tiberal^®）由罗氏制药研究开发，3ml:0.5g和6ml:1.0g规格分别于1980年7月和1986年11月在瑞士批准上市，该产品至今未在中国上市。根据要求，可以作为奥硝唑注射液一致性评价的参比制剂。

 

奥硝唑注射液（遁宁^®）是由北京双鹭药业股份有限公司生产，2018年12月17日经国家药监局获批，符合一致性评价要求的奥硝唑注射液。

• 1、处方组成及比例

根据征求意见稿要求，对于注射剂仿制药的处方组成有明确要求。具体如下：

类别	原研-Tiberal®	遁宁®
处方组成	奥硝唑、丙二醇、乙醇	奥硝唑、丙二醇、乙醇
处方比例	500mg-1600mg-900mg	500mg-1600mg-900mg

（注：数据来源药品说明书）

由以上数据可见，遁宁^®处方组成与比例，均和原研药Tiberal^®相同，符合上述注射剂仿制药一致性评价中辅料种类和用量通常应与参比制剂相同的要求。

• 2、包装材料和容器

根据征求意见稿，对注射剂仿制药的直接接触药品的包装材料和容器有明确要求，具体如下：

注射剂包材的好坏可以直接影响到制剂的质量，关系到用药的安全性。玻璃是注射剂常见的包装材料之一。基于成本等影响的考虑，国内90%以上的安瓿采用低硼硅玻璃，玻璃输液瓶则多采用钠钙玻璃材质。

但对于一些偏碱或偏酸的药物而言，这类材质的包材常带来一定的安全隐患。如长期放置易出现玻璃脱片、白点或形成雾状颗粒等问题，这些不溶性微粒可导致静脉炎症、肉芽肿、栓塞等。

遁宁^®采用的是中硼硅玻璃安瓿，没有使用低硼硅玻璃或钠钙玻璃，符合征求意见稿中对于包装材料和容器的要求。

• 3、质量标准

根据征求意见稿，对于注射剂仿制药的质量概况有明确要求，具体如下：

类别	原研-Tiberal®	遁宁®
pH值	5.5-6.5	4.5-6.5
内毒素	/	＜0.1EU
无菌条件	/	过灭菌水平
贮藏条件	不超过25℃，避光保存	不超过25℃，避光保存

（注：数据来源产品质量标准）

众所周知，ICU及大手术后患者、高原地区对内毒素控制更加严格，要求注射液内毒素小于0.2EU；热原反应低，预防和治疗重症厌氧菌感染更加安全；过度灭菌条件，相比很多仿制药的灭菌水平，无菌风险更低；pH值约接近中性，能有效减少输液疼痛等不良、静脉炎等反应。

由以上数据可见，遁宁^®在ph值、内毒素、无菌条件、贮藏条件方面，与原研药Tiberal^®基本一致。

此外，通知要求，仿制药要与参比制剂（原研药）进行全面的质量对比，包括杂质谱对比，保证仿制药与参比制剂（原研药）质量一致。

类别	原研-Tiberal®	遁宁®
亚硝酸盐	约0.00261%	小于0.05%
环氧丙烷	未检出	小于0.00075%
二甘醇	约0.0002%	小于0.00075%

（注：数据来源产品质量标准）

为了提高产品质量，保证临床使用安全性，遁宁^®基于ICHM7指南，全面参照原研药杂质控制标准，制定了高标准的关键质量属性控制体系，同样也是符合一致性评价要求的，而上述项目也是目前国产仿制奥硝唑注射液质量标准（2015版药典）仍未曾收载的。 

▍一致性评价，任重道远

在2007年以前，由于我国的化学药品注册分类标准宽松，不少仿制药品都通过改剂型、改规格、改盐基后进行申报。就技术而言，药品剂型改造不复杂，门槛低，且在当时能获得新药身份。

但是，对于现在来说，这却成了历史遗留问题，而且必须解决。

对于遗留的历史问题，有医药研发资深专家表示，目前国内很多注射液仿制药在处方组成、辅料比例、制剂规格、生产工艺上，与原研药的标准对比，皆不能满足现行仿制药一致性评价要求，再评价工作任重道远。

根据征求意见稿，对于改剂型、改规格、改盐基的“三改产品”，明确要求需提出科学性、合理性、必要性；并且提出应具有明显的临床优势。具体要求如下：

“三改产品”的剂型、规格、辅料种类和用量、质量标准都与原研药不同，有效性、安全性和一致性更无从谈起。这些产品通过一致性评价难度，与报批新药没有区别。

• 1、剂型规格一致

遁宁^®的剂型和规格，与原研药Tiberal^®完全一致，是目前唯一符合一致性评价要求的奥硝唑注射液。

类别	原研-Tiberal®	遁宁®
剂型	小水针	小水针
水针规格	0.5g：3ml   1.0g：6ml	0.5g：3ml   1.0g：6ml

（注：数据来源药品说明书）

• 2、儿童用药一致

目前仿制奥硝唑输液产品都建议儿童慎用，不建议三岁以下儿童使用，原研Tiberal^®临床却可用于儿童。

在此基础上，遁宁^®与原研一致，说明书有着完整的儿童用药信息，更加规范指导临床儿童、新生儿和婴儿需要用药，确保用药有据可循和安全。

（注：来源遁宁®奥硝唑注射液说明书）

• 3、药代动力学一致

目前仿制奥硝唑的说明书，在药代动力学一项多以原研奥硝唑研究文献替代。事实上，在仿制药和原研药处方组成完全不同的情况下，以原研奥硝唑研究文献替代是存在很大问题的。

遁宁^®具备完整安全性、有效性数据，是仿制奥硝唑说明书中唯一具备药代动力学数据的，与原研一致。

（注：来源遁宁®奥硝唑注射液说明书）

通过简单的对比我们可以发现，北京双鹭药业最新获批的遁宁^®奥硝唑注射液与原研Tiberal^®在多方面都是一致的，符合CDE发布的《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求》的，该产品其立项和研发把控都和国家仿制药政策趋势不谋而合，满足了目前临床需要高质量、有效、安全用药需求。

该产品在处方科学性、质量可行性及临床使用安全性上做到了和原研一致的要求，尤其是避免了目前临床奥硝唑输液普遍反馈输液部位疼痛等不良反应，给了国内患者更好的厌氧菌治疗选择。

对于仿制药而言，只有在优异的处方以及工艺下产品才能达到高品质，在严格的质量规范指导下，才能更好的控制药品质量，保证临床安全性，更能符合国内老百姓质优价廉的用药需求。

随着国家一致性评价政策的推进，未来，通过一致性评价、真正符合一致性要求的仿制药，才能最终被临床认可，将拥有巨大的市场优势。

注：文章转载自赛柏蓝